Demenza e Carenza di Vitamine B12 e Folati: Un Legame Critico per la Salute Neurologica
La ricerca medica degli ultimi anni ha aperto prospettive promettenti nella cura delle malattie neurologiche. Una crescente attenzione è rivolta al metabolismo del folato e alle sue implicazioni sul funzionamento del cervello, soprattutto in relazione ai disturbi cognitivi e neurodegenerativi. In particolare, la carenza di acido folico (vitamina B9) e vitamina B12 in tarda età potrebbe rappresentare un utile marcatore di rischio per lo sviluppo di demenza, se non addirittura di mortalità.
La Careza di Folati e il Rischio di Demenza: Evidenze Emergenti
Uno studio osservazionale condotto dalla Icahn School of Medicine at Mount Sinai e pubblicato sulla rivista Evidence Based Mental Health ha analizzato i dati di oltre 27 mila individui tra i 60 e i 75 anni, monitorati dal 2013 al 2017. A inizio studio, nessuno presentava segnali di deterioramento cognitivo. Il bilancio finale ha innanzitutto messo in evidenza come in ben il 13% dei partecipanti si registrasse una carenza ematica di folato, sotto i 4,4 ng/ml. In questi soggetti, il rischio di demenza risultava superiore del 68%, mentre la mortalità per tutte le cause aumentava del 300% rispetto ai soggetti con livelli normali di vitamina B9.
“La carenza di folato andrebbe monitorata e corretta in età avanzata, dal momento che i livelli ematici tendono a diminuire nel tempo”, commentano gli Autori. Diverse evidenze, sino a ora, segnalavano una correlazione tra deficit e funzione cognitiva, per lo più, però, tratte da pochi studi e su numeri limitati di partecipanti. Il nostro è uno studio osservazionale e, come tale, non può stabilire una relazione causa/effetto, anche perché si dovrebbe chiarire se è il deficit ad accelerare la demenza o viceversa.
È possibile, però, che la carenza di folati possa determinare un innalzamento dei livelli di omocisteina nel sangue con danni conseguenti alle pareti dei vasi sanguigni e ricadute sul tessuto nervoso. Allo stesso tempo, c’è la possibilità che livelli sotto la norma di acido folico compromettano la riparazione del Dna dei neuroni, rendendoli vulnerabili al danno ossidativo, che a sua volta potrebbe accelerare l'invecchiamento e il danneggiamento delle cellule cerebrali.
Il Ruolo del Gene MTHFR e dell'Omocisteina
Un filone di studio sempre più approfondito riguarda la possibile correlazione tra autismo e polimorfismo MTHFR (Metilentedraidrofolato Reduttasi), in particolare nella forma omozigote. In presenza di questa variante genetica, il deficit di folati può compromettere la produzione di sostanze fondamentali come dopamina, serotonina, epinefrina, ossido nitrico e melatonina, indispensabili per il corretto equilibrio neurologico.
Il gene MTHFR codifica infatti per un enzima importante per il metabolismo dell’omocisteina e della metionina. L’omocisteina è un aminoacido che, se presente in eccesso nel sangue, può aumentare il rischio di malattie cardiovascolari e altre condizioni di rischio. L’enzima MTHFR è responsabile della conversione dell’omocisteina in metionina, un processo che richiede appunto la presenza di folato (vitamina B9) e vitamina B12. Le mutazioni nel gene MTHFR possono portare a una riduzione dell’attività dell’enzima, causando un aumento dei livelli di omocisteina nel sangue. Ciò può aumentare il rischio di malattie cardiovascolari (infarto, ictus, ecc.), trombosi, aborto spontaneo, difetti congeniti (come la spina bifida), depressione e altri disturbi psichiatrici.
Le mutazioni più comuni del gene MTHFR sono: C677T (sostituzione di una citosina con una timina al nucleotide 677) e A1298C (sostituzione di un’adenina con una citosina al nucleotide 1298). Il test genetico per le mutazioni del gene MTHFR può essere utile per identificare le persone a rischio di sviluppare queste condizioni e per guidare la terapia con folato e altre vitamine (genotipo CC o AA: normale, genotipo CT o AC eterozigote: rischio moderato, genotipo TT o CC: omozigote: rischio elevato).
Acido Folico e Vitamina B12: Alleati del Cervello
Da un punto di vista dei risvolti di questa condizione patologica, è importante distinguere tra neurotrasmettitori e neurormoni. I primi agiscono sulle cellule vicine, trasmettendo messaggi chimici rapidi e di breve durata; i secondi, invece, viaggiano nel sangue e raggiungono cellule bersaglio in tutto l’organismo, esercitando un effetto più lento ma duraturo. Tra le nuove possibilità terapeutiche c’è una forma attiva di acido folico, il Leucovorin, in grado di attraversare la barriera ematoencefalica.
Fari puntati anche sulla vitamina B12, che rappresenta un secondo tassello fondamentale. Quando il cervello fatica a sintetizzarla (può dipendere anche dalla presenza di una gastrite cronica che altera la mucosa dell’antro gastrico, unico luogo in cui viene sintetizzato il cosiddetto Fattore intrinseco, necessario all’assorbimento della Cianocobalamina o vitamina B12), si crea un deficit significativo. L’uso della forma metilata della vitamina B12, più biodisponibile e attiva, si è dimostrato più efficace delle formulazioni orali tradizionali, agendo direttamente a livello cerebrale. L’associazione dunque tra Leucovorin e vitamina B12 metilata apre nuove prospettive anche nel trattamento di malattie come Parkinson e Alzheimer, nonché nei disturbi cognitivi lievi e nei deficit di memoria.
La Dieta Ricca di Folati e la Prevenzione della Demenza
Uno studio condotto dai ricercatori dell’Università di Bordeaux (Francia) e pubblicato sulla rivista Nutrients ha valutato la capacità di alcune vitamine del gruppo B introdotte con gli alimenti di influenzare il rischio di demenza nella popolazione francese. Il team ha osservato una forte associazione tra il consumo di folati e il rischio a lungo termine di demenza; in particolare, questo risultava minore del 50% negli anziani con i livelli maggiori della vitamina B9 nel sangue, rispetto a quelli con livelli bassissimi. Nessuna associazione invece è stata trovata per le vitamine B6 e B12. Sebbene questi risultati siano simili a quelli di altri studi, sono in contrasto con quelli evidenziati in alcuni studi epidemiologici condotti in paesi in cui è in vigore la fortificazione obbligatoria.
Secondo i ricercatori, questa discrepanza suggerisce che l’azione protettiva a livello cerebrale dei folati si manifesti in coloro che normalmente hanno una carenza della vitamina, mentre potrebbe risultare inefficace nei soggetti che mostrano maggiori concentrazioni basali di folati nel sangue. Durante lo studio, i ricercatori hanno analizzato i dati di 1.321 persone anziane non affette da demenza. Tutti i partecipanti hanno completato un diario alimentare per definire la dieta abituale, e sono stati monitorati per una media di 7,4 anni. I modelli statistici usati hanno evidenziato che una maggiore assunzione di folato era inversamente associata al rischio di demenza, con un rischio inferiore del 50% per le persone con la concentrazione di folati più alta. I dati ottenuti hanno dimostrato che l’elevato consumo di folati è inversamente associata al rischio di demenza, indipendentemente da quello di altre vitamine del gruppo B e della qualità della dieta. Tali risultati sono coerenti con almeno tre precedenti studi condotti negli Stati Uniti, in cui il più alto introito di folati è risultato associato ad un minor rischio di demenza e Alzheimer.
Il Ruolo Protettivo dei Folati Conferito da Altri Studi
L’omocisteina è un fattore di rischio per la malattia di Alzheimer. Nella prima relazione concernente lo studio VITACOG è stato dimostrato che l’abbassamento dei livelli di omocisteina dovuto al trattamento con vitamine del gruppo B rallenta il tasso di atrofia cerebrale in corso di decadimento cognitivo lieve (MCI). In questo nuovo report gli autori riferiscono i risultati ottenuti dalla somministrazione delle vitamine del gruppo B sul declino cognitivo e clinico (esiti secondari). Si è trattato di uno studio monocentrico in doppio cieco che ha coinvolto persone con MCI e con età ≥ 70 anni che sono state assegnate random al trattamento con integratore (133 persone; dose giornaliera: 0.8 mg di acido folico, 0.5 mg di vitamina B12 e 20 mg di vitamina B6) o con placebo (n=133) per 2 anni. Dalla sperimentazione è emerso che fra i pazienti trattati con vitamine del gruppo B la media dei livelli di omocisteina plasmatica totale è risultata inferiore del 30%. Le vitamine del gruppo B hanno stabilizzato la funzione esecutiva (CLOX) rispetto al trattamento placebo (p = 0,015).
Le vitamine del gruppo B
Tra i partecipanti allo studio che alla baseline presentavano livelli di omocisteina superiori alla media (11,3 mmol/L) è stato registrato un beneficio significativo derivante dall’assunzione di vitamine del gruppo B come evidenziato dal punteggio MMSE (Mini Mental State Examination; P <0.001), dalla memoria episodica valutata attraverso HVLT (Hopkins Verbal Learning Test, p = 0.001) e dalla memoria semantica (p = 0.037). Nel gruppo con vitamine B si sono verificati benefici clinici fra le persone che alla baseline si trovavano nel quartile superiore dei livelli di omocisteina, ed in particolare per quanto riguarda il punteggio clinico globale relativo alla gravità della demenza (p = 0.02) e al punteggio IQCODE (Informant Questionnaire on Cognitive Decline in the Elderly; p = 0,01). Gli autori della sperimentazione concludono osservando che in questo piccolo studio la supplementazione con vitamine del gruppo B sembra rallentare il declino cognitivo e clinico fra le persone con decadimento cognitivo lieve, in particolare fra le persone con livelli elevati di omocisteina. Sono naturalmente necessari ulteriori studi per verificare in via definitiva se questo trattamento è in grado di rallentare o di impedire il passaggio dallo stato MCI a quello di demenza.
Uno studio di popolazione, longitudinale, Kungsholmer Project, ha coinvolto 370 persone svedesi, senza segni di demenza, di 75 anni d’età o oltre, non trattati né con vitamina B12 né con folato. La durata dello studio era di 3 anni e l’obiettivo era quello di individuare casi di Alzheimer. Sono stati assegnati dei cut-off per la definizione dei bassi livelli di vitamina B12 ( < 150 pmol/L) e folati ( < 7 nmol/L). La malattia di Alzheimer e le altre demenze sono state diagnosticate secondo i criteri del DSM-III-R. Dallo studio è emerso che la vitamina B12 ed i folati possono essere coinvolti nello sviluppo della malattia di Alzheimer. Pertanto il monitoraggio delle concentrazioni sieriche della vitamina B12 e dei folati nei soggetti anziani potrebbe essere rilevante per prevenire la malattia di Alzheimer.
Un altro studio pubblicato sul JNHA ha valutato la dieta giornaliera di 965 anziani, dementi e non, per un periodo di circa sei anni. I risultati mostrano appunto come l’apporto totale di elevate dosi di folati sia associato ad una diminuzione del rischio di sviluppare AD. La riduzione del rischio di malattia associata all’apporto di folati potrebbe essere dovuta alla loro capacità di diminuire gli elevati livelli di omocisteina, fattore di rischio associato all’AD, tuttavia il meccanismo sottostante resta ancora da chiarire.
Le vitamine del gruppo B svolgono un ruolo fondamentale nel funzionamento del sistema nervoso centrale e nella regolazione dei livelli di omocisteina. Un apporto insufficiente di vitamine del gruppo B, come folati, vitamina B6, vitamina B12 e riboflavina (vitamina B2), si associa infatti ad una maggiore probabilità di iperomocisteinemia, una condizione riconosciuta come potenziale fattore di rischio per la demenza.
Uno studio prospettico, basato sui dati raccolti nell’ambito del Circulatory Risk in Communities Study (CIRCS), ha analizzato l’associazione tra i livelli di assunzione con la dieta di vitamine del gruppo B e l’insorgenza successiva di demenza, in una coorte di 4171 Giapponesi di età compresa tra 40 e 69 anni. L’analisi multivariata dei dati, in un periodo mediano di osservazione di 15,4 anni, ha rivelato una forte associazione inversa tra l’assunzione di riboflavina e il rischio di sviluppare demenza invalidante, che era dimezzato per il quartile più alto rispetto al quartile più basso di assunzione di riboflavina. Associazioni inverse simili, ma più moderate, sono state rilevate anche per i livelli di apporto con la dieta di vitamina B6 e di folati. Le associazioni inverse tra l’assunzione di riboflavina e vitamina B6 e la demenza erano più evidenti tra i soggetti che non presentavano una storia clinica di ictus. Lo studio è il primo a descrivere un’associazione inversa tra riboflavina, e in misura minore vitamina B6 e folati, e declino cognitivo nella popolazione generale di mezza età in Asia. L’osservazione che gli effetti protettivi della riboflavina sulla cognitività sono più pronunciati in assenza di storia di ictus suggeriscono che il beneficio riguardi prevalentemente le forme non vascolari di demenza, incluso il morbo di Alzheimer. Sul piano pratico, i risultati suggeriscono il possibile ruolo di un apporto alimentare elevato di riboflavina (e, in misura minore, di B6 e folati) per la prevenzione della demenza.
Acido Folico: Una Vitamina Fondamentale per la Salute
L’acido folico è una vitamina (vitamina B9) coinvolta in molte funzioni essenziali nell’organismo umano, tra cui la sintesi del DNA. Con il termine acido folico si fa riferimento alla molecola chimica presente negli integratori vitaminici o utilizzata nell'industria alimentare per arricchire alcuni cibi; mentre con il termine folati, si indicano un gruppo di sostanze simili all’acido folico presenti in alcuni alimenti come le verdure a foglia verde e gli agrumi. L’acido folico e i folati sono indispensabili per tutte le cellule dell’organismo, in particolare per quelle che devono riprodursi o rinnovarsi; per questo motivo le necessità di acido folico aumentano notevolmente durante la gravidanza.
Oltre al periodo periconcezionale, l’acido folico è importante anche per la salute in generale; la carenza della vitamina, infatti, è causa di un tipo di anemia, detta megaloblastica, e può favorire l’aumento dei livelli dell’omocisteina, un amminoacido che in alte concentrazioni è associato al rischio di malattie cardiovascolari e infarto. Le vitamine del gruppo B, svolgono un ruolo fondamentale nella funzione del sistema nervoso centrale e sembrano avere un ruolo promettente per la prevenzione della demenza e della malattia di Alzheimer. Studi epidemiologici hanno trovato associazioni tra elevati apporti di vitamine del gruppo B e un minor rischio di demenza e Alzheimer, in particolare per quanto riguarda i folati.
Spesso, però, l’alimentazione non è sufficiente a garantire un corretto apporto di folati, ed è necessario consumare integratori di acido folico o alimenti "fortificati", a cui questa vitamina è stata aggiunta. In alcuni paesi come il Canada è stata approvata ed è obbligatoria la produzione di alcuni alimenti addizionati di acido folico. Al giorno d’oggi, 78 paesi nel mondo hanno attivato programmi di fortificazione obbligatoria con l’acido folico, mentre molti Stati membri dell’Unione Europea non hanno attuato la fortificazione. Tra questi ultimi c’è anche la Francia, dove lo studio è stato condotto e dove la popolazione segue un’alimentazione povera di folati, riportando bassi livelli della vitamina B9 nel sangue. In altri paesi con condizioni simili a quella francese, come l’Italia, i Paesi Bassi e il Regno Unito, diversi studi hanno suggerito che un maggior consumo di acido folico potrebbe essere collegato al miglioramento della memoria e dei sintomi della demenza nelle persone anziane.
La Fondazione Mediterraneo, di cui è responsabile scientifico il professor Perricone, propone di valutare l’impiego congiunto di Leucovorin e vitamina B12 metilata in tutte le principali patologie neurologiche. La Fondazione auspica inoltre che il farmaco venga reso disponibile in Italia e coperto dal Servizio sanitario nazionale. La ricerca sul metabolismo del folato rappresenta oggi una delle nuove frontiere della neurologia moderna. Negli anziani il rischio di demenza potrebbe essere influenzato dal livello di folato (vitamina B9) nel sangue, indipendentemente da quello di altre vitamine del gruppo B e dall’alimentazione seguita.
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