Terapia Ormonale, Androgeni e il Complesso Legame con Depressione, Alzheimer e Demenza: Nuove Prospettive nella Salute Cerebrale Femminile
Vi sono sempre più evidenze a supporto di un legame tra terapia di deprivazione androgenica (androgen deprivation therapy, ADT) e disfunzioni cognitive, incluso il morbo di Alzheimer. Questo studio mostra un aumento del rischio di demenza in seguito all’uso della terapia di deprivazione androgenica, anche dopo aggiustamento per un elevato numero di fattori confondenti. L'interesse per la salute del cervello femminile, in particolare in relazione ai cambiamenti ormonali legati all'invecchiamento, è in costante crescita. Con l'aumento della prevalenza della demenza e di altre malattie neurodegenerative in tutto il mondo, i ricercatori sono alla ricerca urgente di modi per proteggere il cervello mentre invecchiamo. Questo interesse è in parte guidato dal fatto che le donne sviluppano il morbo di Alzheimer (MA) più spesso degli uomini, soprattutto dopo la mezza età, suggerendo che i cambiamenti ormonali intorno alla menopausa possano influenzare la salute del cervello a lungo termine.
La Terapia Ormonale Sostitutiva e la sua Complessità nella Prevenzione delle Malattie Neurodegenerative
La terapia ormonale sostitutiva (TOS) utilizzata dalle donne in menopausa consiste nell’assunzione di ormoni (estrogeni e/o progestinici) che non sono più prodotti dalle ovaie. Secondo quanto emerso dai risultati di un recente studio, a seconda del periodo in cui le donne iniziano ad utilizzare l’HT si ha un diverso effetto sul rischio di sviluppare la malattia di Alzheimer (AD): il rischio può ridursi o aumentare. Lo studio cui si fa riferimento ha seguito per 11 anni 1.768 donne con un’età media di 65 anni analizzandone la storia clinica e monitorando l’eventuale utilizzo dell’HT, 1.105 di esse hanno utilizzato la terapia ormonale. Tra le donne che avevano iniziato l’HT entro cinque anni dalla menopausa si è osservata una riduzione del 30% del rischio di sviluppare AD, rispetto a quelle che non avevano utilizzato la terapia. Il rischio è aumentato invece per chi aveva iniziato il trattamento a base di estrogeni e progestinici più di cinque anni dopo la menopausa o dopo i 65 anni. Sembra che ci possa essere una delicata finestra temporale vicino alla menopausa in cui la terapia ormonale potrebbe essere utile nel prevenire l’AD, tuttavia questi benefici possono venire meno qualora l’assunzione dell’HT avvenga in tarda età.
Un nuovo studio dell'University of Arizona Health Sciences, pubblicato su “Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions”, ha rivelato che le donne in post-menopausa in terapia ormonale sostitutiva (HRT) avevano fino al 58% in meno di probabilità di sviluppare malattie neurodegenerative, tra cui la malattia di Alzheimer (AD). Inoltre, la riduzione del rischio variava a seconda del tipo e della via di somministrazione dell’HRT e della sua durata di utilizzo. I risultati potrebbero portare allo sviluppo di un approccio di medicina di precisione per prevenire le malattie neurodegenerative. Lo studio, in particolare, ha mostrato come le donne che avessero seguito un’HRT in post-menopausa per almeno sei anni presentavano una probabilità inferiore del 79% di sviluppare l'AD e del 77% in meno di andare incontro a qualsiasi malattia neurodegenerativa.
L'Impatto degli Ormoni sulla Salute Cerebrale: Estrogeni, Testosterone e Neuroprotezione
L’estradiolo normalmente aiuta le cellule cerebrali a usare l’energia in modo efficiente. L'estradiolo aiuta anche a regolare la distribuzione dei grassi e il colesterolo. Quando diminuisce, le donne spesso accumulano grasso viscerale attorno all’addome. Questo tipo di grasso rilascia sostanze chimiche infiammatorie che possono danneggiare i vasi sanguigni e il cervello. Queste scoperte hanno portato i ricercatori a chiedersi se la terapia ormonale potrebbe compensare parte di questo rischio. La terapia ormonale di solito combina estrogeni e progesterone ed è ampiamente prescritta per alleviare vampate di calore, insonnia e cambiamenti di umore. Fino all’inizio degli anni 2000, milioni di donne usavano la terapia ormonale e ne riportavano benefici. Poi, nel 2002, lo studio Women’s Health Initiative (WHI) ha riportato un rischio più elevato di cancro al seno e di eventi cardiovascolari nelle donne che assumevano ormoni combinati. Gli studi sulla memoria del WHI hanno anche scoperto che iniziare la terapia ormonale a 65 anni o dopo non proteggeva le capacità cognitive ed era collegato a un rischio più elevato di demenza.
Analisi successive hanno rivelato una sfumatura importante: il tempismo conta. Una minore esposizione nell'intera vita agli estrogeni è collegata a un declino cognitivo più rapido e a un maggiore accumulo di cambiamenti legati al MA nel cervello. La menopausa chirurgica, causata dalla rimozione di entrambe le ovaie, porta ad un improvviso calo degli estrogeni e può innescare notevoli problemi di memoria e attenzione, soprattutto nelle donne più giovani. La crescente consapevolezza del legame tra menopausa e salute del cervello sta cominciando a modellare le politiche pubbliche.
Con un inizio tempestivo, via di somministrazione adeguate e dosi ottimali, bilanciate da progesterone se c’è utero, gli ormoni sessuali migliorano le connessioni tra le cellule nervose, promuovono la riparazione delle membrane cellulari, aiutano i polmoncini dei neuroni (“mitocondri”) a funzionare meglio, contribuendo alla neuroplasticità, amica della memoria e del pensiero. Inoltre proteggono il sonno, grande custode della salute cerebrale, e riducono il rischio cardiovascolare, responsabile dell’altro 50% circa delle demenze. Il testosterone, altro amico del cervello femminile, può aiutare a dosi appropriate.
Androgeni e Funzioni Cognitive: Uno Sguardo sul Ruolo del Testosterone
Molte donne in perimenopausa e i loro medici non fanno più uso di estrogeni per il trattamento dei disturbi della menopausa. Questa mini-review ha studiato la possibilità di prescrivere androgeni alle donne per favorire le funzioni cognitive e prevenire la demenza. Utilizzando PubMed e Google Scholar, sono stati identificati diversi studi di trattamento, ma la maggioranza aveva controlli insufficienti. Indicativamente, alcuni studi suggerivano che l’aggiunta di un testosterone al trattamento con estrogeni favorisse l’elaborazione delle informazioni complesse, rispetto al trattamento con soli estrogeni, ma la metodologia degli studi ne limitava conclusioni certe. Mentre uno studio più ampio non dimostrava alcun effetto nelle donne in menopausa naturale rispetto al placebo e alcuni studi comprendenti solamente donne ooforectomizzate hanno dimostrato gli effetti positivi del testosterone; tuttavia, questi studi erano stati condotti solo fino a due mesi. I profili di sicurezza a lungo termine del trattamento androgeno, la modalità e il tipo di trattamento richiedono ulteriori ricerche.
Il tibolone, una forma sintetica di terapia ormonale prescritta per alleviare i sintomi della menopausa come vampate di calore e sonno scadente, negli studi di laboratorio ha aiutato le cellule cerebrali a sopravvivere in condizioni di stress, che includevano un uso ridotto di glucosio (il principale combustibile del cervello) e l’accumulo di grassi saturi come l’acido palmitico, che spesso è più elevato nelle persone con obesità. Il tibolone sembra proteggere le cellule cerebrali in diversi modi. Attiva le proteine protettive, riduce l'infiammazione e limita i danni dei radicali liberi. I radicali liberi sono molecole instabili prodotte durante la normale produzione di energia o quando il corpo è esposto all'inquinamento o al fumo di sigaretta.
Depressione e Demenza: Un Legame Complesso e l'Influenza Ormonale
Accertare se l’uso di contraccettivi ormonali, durante la vita fertile, e della terapia ormonale sostitutiva, dopo la menopausa, riduca il rischio di demenza nelle donne depresse è l’obiettivo di uno studio coordinato da Hyewon Kim, del Dipartimento di Psichiatria presso lo Hanyang University Hospital di Seoul, Corea del Sud. Il MA colpisce le donne molto più degli uomini, con un rapporto di circa tre a uno. Anche tenendo conto dell’aspettativa di vita più lunga delle donne, il loro rischio rimane superiore di circa il 12%. Questo divario riflette probabilmente una combinazione di fattori genetici, ormonali e sociali. Alcuni geni, inclusa la variante APOE ε4, una versione di un gene legato al modo in cui il cervello elabora i grassi ed elimina le proteine dannose, sono associati a un rischio più elevato di MA. Anche le differenze nella storia riproduttiva, nel numero di gravidanze, nell’istruzione e nell’assistenza sanitaria hanno un ruolo, perché questi fattori influenzano la salute del cervello per tutta la vita, il rischio cardiovascolare e il modo in cui i problemi cognitivi precoci vengono rilevati e trattati. Tuttavia, i cambiamenti ormonali intorno alla menopausa sembrano essere particolarmente importanti. Quando le mestruazioni finiscono, i livelli di estradiolo (la principale forma di estrogeno) diminuiscono drasticamente, mentre l’ormone follicolo-stimolante aumenta. Molte donne sperimentano quotidianamente gli effetti di questi cambiamenti: dimenticanza, difficoltà di concentrazione, pensiero lento, umore basso, sonno scarso e motivazione ridotta.
Il Ruolo della Terapia Ormonale nella Prevenzione e nella Precisione Terapeutica
Gli autori si sono concentrati sugli effetti dei singoli farmaci per l’HRT approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti - inclusi estrogeni e progestinici, oltre a terapie combinate - sulle malattie neurodegenerative. Inoltre, hanno valutato gli impatti del tipo di HRT, la via di somministrazione - orale rispetto a transdermica - e la durata della terapia sul rischio di sviluppare malattie. Il team di Brinton ha scoperto che l’uso degli steroidi naturali (17-beta-estradiolo o progesterone) determinava una maggiore riduzione del rischio rispetto all’uso di ormoni sintetici. Più in dettaglio, le terapie ormonali orali hanno comportato un rischio ridotto per le malattie neurodegenerative combinate rispetto alle donne non utilizzatrici di HRT mentre le terapie ormonali somministrate per via transdermica hanno diminuito il rischio di sviluppare demenza per tutte le cause e sclerosi multipla. Il rischio complessivo è apparso ridotto maggiormente nelle pazienti di età superiore ai 65 anni. Inoltre, l’effetto protettivo di una terapia a lungo termine - di durata, cioè, superiore a un anno - sull’AD, sulla malattia di Parkinson e sulla demenza era maggiore rispetto a una terapia a breve termine, inferiore a un anno.
«Con questo studio, stiamo acquisendo conoscenze meccanicistiche. Questa riduzione del rischio per l’AD, il Parkinson e la demenza significa che queste malattie condividono un driver comune regolato dagli estrogeni e, se ci sono driver comuni, ci possono essere terapie comuni» affermano Brinton (che studia le malattie neurodegenerative e l’invecchiamento cerebrale femminile da più di 25 anni) e coautori.
Il messaggio-chiave è che l’HRT non è solo un trattamento sintomatico dei disturbi post-menopausali - sostengono - ma un approccio che mantiene il cervello e l’intero sistema funzionante, portando alla prevenzione delle malattie neurodegenerative. Dunque, non è in grado di far regredire le patologie cerebrali ma le previene mantenendo il cervello sano.
Da segnalare che Brinton è coautore di un altro articolo recentemente condotto da ricercatori della Weill Cornell Medicine e pubblicato su “Scientific Reports”. Questi risultati hanno dimostrato che la fase di transizione in menopausa ha effetti pronunciati sulla struttura del cervello, sulla connettività, sul metabolismo energetico, e fornisce un quadro neurologico sia per la vulnerabilità che per la resilienza.
Androgeni e salute della donna – Parte 1
Considerazioni Cliniche e la Necessità di Approcci Personalizzati
«Ho 44 anni, vampate, insonnia, ciclo irregolare. Sto andando in menopausa, come mia madre, che l’avuta a 42 anni. Ora ne ha 70, e le è stato diagnosticato l’Alzheimer. Mi strazia il cuore vederla ridotta così, l’ombra della donna che era. Temo di avere lo stesso destino. La menopausa anticipata può accelerare la demenza? Se sì, la terapia ormonale sostitutiva, che mia madre non ha fatto, può ridurre questo rischio? Potrebbe aiutarla?». Intuisco la sua angoscia, gentile signora. L’Alzheimer causa più della metà delle demenze e ci colpisce di più: il 70% dei casi è donna. La menopausa anticipata, prima dei 45 anni, e ancor più la menopausa precoce, prima dei 40, accelerano il deterioramento cognitivo, fino a triplicarlo. La perdita di estrogeni, da menopausa, e di testosterone, legata all’età, accelera l’infiammazione del cervello (“neuroinfiammazione”) che sottende tutte le patologie neurodegenerative, tra cui la demenza di Alzheimer, la demenza arteriosclerotica (su base vascolare) e la malattia di Parkinson. Tuttavia, a causa di errori metodologici nelle ricerche, il ruolo della terapia ormonale sostitutiva (TOS) ha visto alternarsi grandi entusiasmi e critiche feroci. Le ultime revisioni dei molti lavori scientifici pubblicati sul tema e l’esperienza clinica consentono di dare una risposta confortante. In sinergia con stili di vita sani, ecco i fattori che rendono la terapia ormonale sostitutiva molto protettiva per la salute del cervello: 1) iniziarla subito all’inizio della menopausa; 2) preferire la via transdermica, con gel o cerotti, perché garantisce livelli stabili di estrogeni nel sangue, diversamente dalla via orale. Importante: quando gli estrogeni fluttuano, come succede nel ciclo femminile, sono pro-infiammatori; quando i livelli nel sangue sono stabili, sono antinfiammatori. E’ questa l’azione più protettiva, anche contro l’Alzheimer. Se l’assunzione è per bocca, è essenziale che sia continuativa, senza giorni di pausa. La dose deve essere appropriata all’età, più alta nelle donne più giovani (se hanno avuto menopausa precoce da chemio o radioterapia per tumori come leucemie o linfomi).
Quando l’Alzheimer è conclamato, è distrutto l’80% dei neuroni colinergici, che sottendono la memoria e il pensiero: la terapia ormonale tardiva potrebbe purtroppo fare poco. Inoltre le linee guida attuali sconsigliano di iniziare la TOS dopo i 60 anni. In sintesi: come, quando, perché e a chi fare la TOS fanno la differenza.
La terapia ormonale non è un modo garantito per prevenire la demenza. Le donne corrono un rischio maggiore di MA nell'intera vita a causa dell'intreccio di fattori genetici, ormonali e sociali. La terapia ormonale, in particolare se iniziata intorno alla menopausa, può aiutare a proteggere la funzione cognitiva e ad alleviare i sintomi.
Il Rischio Aumentato di Demenza Associato alla Terapia di Deprivazione Androgenica
In questo studio di coorte, è stato utilizzato un metodo di elaborazione del testo per analizzare i dati delle cartelle cliniche elettroniche registrate tra il 1994 e il 2013 in un centro medico universitario, con un follow-up mediano di 3,4 anni (range interquartile 1,0-7,2 anni). Sono stati identificati 9455 pazienti con cancro alla prostata aventi maggiore età al momento della diagnosi, registrati nella cartella clinica elettronica e con follow-up dopo la diagnosi. Sono stati esclusi 183 pazienti con una precedente diagnosi di demenza. Tra i 9272 uomini con carcinoma della prostata (età media [SD] 66,9 [10,9] anni; 5450 [58,8%] bianchi), è stata osservata un’associazione statisticamente significativa tra uso di ADT e rischio di demenza (HR 2,17; IC 95% 1,58-2,99; p<0,001). In un’analisi di sensibilità, i risultati sono stati simili anche escludendo i pazienti con malattia di Alzheimer (HR 2,32; 1,73-3,12; p<0,001). L’aumento del rischio assoluto di sviluppare demenza tra coloro che avevano ricevuto ADT era del 4,4% a 5 anni (rischio assoluto 7,9% tra coloro che avevano ricevuto ADT vs 3,5% in coloro che non avevano ricevuto ADT). Le analisi stratificate per durata di ADT mostravano che gli individui con almeno 12 mesi di utilizzo avevano il maggior aumento del rischio assoluto di demenza (HR 2,36; 1,64-3,38; p<0,001).
La terapia di deprivazione androgenica nel trattamento del cancro alla prostata può essere associata ad un aumentato rischio di demenza. L'implicazione di questi risultati suggerisce la necessità di un attento monitoraggio cognitivo nei pazienti sottoposti a terapia di deprivazione androgenica, nonché di ulteriori ricerche per comprendere i meccanismi sottostanti questo aumento del rischio e per esplorare potenziali strategie di mitigazione.
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