Le Sinapsi Cerebrali e la Demenza Senile: Un Legame Complesso
Le malattie neurodegenerative, un termine generico per indicare una serie di condizioni che colpiscono i neuroni nel cervello umano, interessano milioni di persone nel mondo. Tra queste, la demenza senile, e in particolare la malattia di Alzheimer (AD), rappresenta una delle sfide mediche più pressanti della nostra epoca. Al fine di scoprire cosa si verifica di preciso nei cervelli delle persone affette da queste condizioni incurabili e debilitanti, alcuni ricercatori impegnati nel progetto RobustSynapses, finanziato dall’UE, hanno deciso di concentrare la loro attenzione sulle sinapsi del cervello.
Le Sinapsi: I Ponti Cruciali della Comunicazione Neuronale
Le sinapsi sono piccole giunzioni nel cervello che permettono ai segnali elettrici di passare da un neurone all’altro. Esse mettono in collegamento i neuroni nel cervello con i neuroni nel corpo e, pertanto, svolgono un ruolo determinante nei processi di pensiero, nella creazione dei ricordi e nell’esecuzione dei movimenti. La loro importanza è tale che si stima che nel cervello operino più di 100 mila miliardi di sinapsi, data la vastità del numero di dendriti per ciascun neurone. Studi recenti hanno dimostrato che, molto tempo prima della degenerazione e della morte di intere popolazioni di neuroni, la funzionalità sinaptica viene progressivamente e spesso irreversibilmente colpita.
L'Autofagia Sinaptica e i Difetti Nelle Malattie Neurodegenerative
Il progetto RobustSynapses affronta una delle maggiori esigenze mediche non ancora soddisfatte, ovvero il fatto che non esistono cure per nessuna di queste rilevanti condizioni neurodegenerative. Per affrontare questa sfida, i ricercatori hanno voluto soffermarsi su ciò che accade nelle prime fasi di queste malattie. Inizialmente, il gruppo di ricerca ha esaminato le sinapsi dei moscerini della frutta avvalendosi di metodi innovativi di editing genomico. È stato scoperto che nelle sinapsi esistono meccanismi specifici necessari a rimuovere i rifiuti disfunzionali. Questi risultati sono stati poi applicati in vitro ai neuroni umani generati dalle cellule cutanee dei pazienti. Sia le prove sui moscerini della frutta che quelle su cellule umane hanno dimostrato che i problemi a livello delle sinapsi erano provocati da un processo denominato autofagia sinapto-specifica. Questo risultato potrebbe condurre a nuovi possibili bersagli terapeutici. Una delle soluzioni innovative più entusiasmanti è stata lo sviluppo di strumenti che interferiscono con i difetti indotti da questo processo a livello dei contatti sinaptici, tra cui il declino cognitivo.
La Malattia di Alzheimer: Beta-Amiloide, Tau e la Disfunzione Sinaptica
I meccanismi caratteristici della malattia di Alzheimer contemplano agglomerati patologici, nel tessuto cerebrale, di due tipi di proteine: la beta-amiloide, che si accumula in placche, e la tau, che forma i cosiddetti grovigli neuro-fibrillari. Non è chiaro se il loro accumulo sia una delle cause, o piuttosto l’effetto, di questa condizione, ma per molti ricercatori l’azione di queste sostanze di scarto è alla base della perdita di cellule nervose e quindi del declino delle funzioni cognitive tipici della malattia. Tuttavia, non in tutti i pazienti la presenza di queste strutture proteiche è associata ai sintomi della demenza: placche amiloidi sono state trovate anche nel cervello dei "superager", adulti arrivati a 90 anni con la memoria di un cinquantenne.
Uno studio statunitense pubblicato sul Journal of Alzheimer's Disease fornisce una possibile pista. In un lavoro precedente, gli scienziati dell’University of Texas Medical Branch di Galveston avevano trovato che in alcune persone, le proteine neurotossiche tendono a non accumularsi in corrispondenza delle sinapsi, i punti di contatto tra cellule nervose. Questi pazienti presentano di fatto una neuropatologia simile a quella dei malati di Alzheimer, senza riportare però gli stessi danni cognitivi.
Proteine "Guardiane" e la Resistenza alla Tossicità
Nel nuovo studio, il team si è concentrato sulla composizione delle proteine nei punti sinaptici di una serie di pazienti deceduti, di cui è stato analizzato, con varie tecniche, il tessuto cerebrale. Le sinapsi di chi mostrava un accumulo di proteine, ma non i sintomi della demenza, sembrano avere una "firma" caratteristica, un mix di 15 proteine che potrebbe proteggere questi snodi nevralgici dell’informazione neurale dai danni di tau e beta-amiloide. Qui, insomma, si concentrerebbe la resistenza alla tossicità di grovigli e proteine, anche se l’esatto funzionamento di questo "scudo" chimico, sempre che di questo si tratti, non è stato ancora compreso.
Il numero di neuroni del cervello diminuisce progressivamente nelle demenze, ma la perdita più consistente e invalidante riguarda il numero di sinapsi. Se si induce un aumento di espressione del precursore di beta-amiloide (APP, Amyloid Precursor Protein) tramite opportune manipolazioni genetiche, si realizza una sindrome in tutto sovrapponibile al morbo di Alzheimer. I peptidi di amiloide sembrano essere la probabile causa scatenante della complessa sequenza di eventi che, coinvolgendo anche le numerose cruciali funzioni di tau, porta alla degenerazione e alla morte neuronale. In seguito a un abnorme produzione o accumulo di bA, tau subisce una serie di modificazioni postraduzionali e un attacco da parte di enzimi appartenenti alla classe delle calpaine e delle caspasi; a causa di ciò essa si aggrega a formare gli NFT e la sua funzione fondamentale, collegata con il funzionamento dei microtubuli, viene progressivamente a cessare. Di conseguenza, gli alterati metabolismi di APP e di tau provocano il duplice effetto negativo di cessata funzione fisiologica e di produzione di derivati altamente tossici. Mentre la funzione di APP non è ancora del tutto nota, si sa che quella della proteina tau è fondamentale per il funzionamento di diverse attività neuronali, fra le quali il trasporto assonale sia anterogrado (dal corpo della cellula alle terminazioni sinaptiche), sia retrogrado (dalle sinapsi al corpo neuronale).
Nuove Prospettive Terapeutiche e la Ricerca di Base
Le ricercatrici e i ricercatori del Centro di Neurobiologia dell’Invecchiamento dell’IRCCS INRCA e del Dipartimento di Medicina Sperimentale e Clinica dell’Università Politecnica delle Marche, guidati dal prof. Fiorenzo Conti, con il fondamentale contributo del prof. Marcello Melone, insieme a ricercatrici e ricercatori dell’Università di Catania (guidati dalla prof.ssa Daniela Puzzo, con il cruciale apporto della dott.ssa Maria Rosaria Tropea) e dell’Università Cattolica di Roma, stanno esplorando nuove vie terapeutiche. Lo studio condotto dal prof. Conti insieme ai ricercatori del Centro di Neurobiologia dell’Invecchiamento dell’INRCA evidenzia quella che è una importante missione di un IRCCS come l’INRCA: sviluppare la ricerca di base di qualità e proporre applicazioni innovative per i pazienti anziani.
Il Ruolo della Dopamina e dei Recettori D3
Un'area di interesse per la ricerca è il ruolo del neurotrasmettitore dopamina, in particolare attraverso i recettori di tipo 3 (D3). La comprensione delle interazioni tra questi recettori e le sinapsi potrebbe aprire nuove strade per il trattamento di patologie neurodegenerative.
La Stabilità Sinaptica e la Taupatia
Un altro filone di ricerca, come evidenziato da uno studio pubblicato su Cell Reports, si concentra sulla stabilità sinaptica nelle prime fasi della taupatia. Il cervello normale acquisisce nuove abilità o nuovi ricordi attraverso una costante, ma piccola, perdita di sinapsi. Nel cervello con demenza, queste percentuali sono molto diverse: alcune sinapsi sono instabili, mentre altre sono quasi congelate. Questi risultati rivelano che, anche se la demenza è strettamente legata alla morte dei neuroni nel cervello, sono le connessioni tra questi neuroni e le loro sinapsi ad essere danneggiate nelle prime fasi della malattia. Poiché i neuroni dipendono così strettamente dai loro partner sinaptici, è possibile che i cambiamenti nella stabilità delle sinapsi siano in effetti una parte della ragione per cui i neuroni cominciano a morire.
L'Importanza del Liquor Cerebrospinale e Biomarcatori
La ricerca ha anche analizzato campioni di cervello umano e di liquido cerebrospinale (CSF) per valutare i meccanismi importanti per le funzioni cognitive nell'AD. È stato scoperto che la proteina pentraxina neuronale 2 (NPTX2) è down-regolata nel cervello di soggetti umani con malattia di Alzheimer (AD). I livelli di NPTX2 nel CSF umano sono ridotti nei soggetti con AD e mostrano robuste correlazioni con le prestazioni cognitive e il volume ippocampale. Questo suggerisce che NPTX2 potrebbe servire come un indicatore precoce e sensibile della disfunzione sinaptica nell'AD.
Malattia di Alzheimer: meccanismo alla base della morte neuronale, quali le funzioni compromesse
La Sindrome di Down e il Rischio di Alzheimer
Interessanti sono anche i risultati relativi ai soggetti con sindrome di Down (DS). Nptx2 proteina e mRNA sono stati ridotti anche nel giro mediano frontale dei soggetti affetti da DS, i quali presentano un alto rischio di sviluppare l'AD dopo i 40 anni. Questo dato suggerisce un potenziale legame tra le alterazioni sinaptiche osservate nella DS e la suscettibilità all'Alzheimer.
Un Approccio Bio-Psico-Sociale all'Invecchiamento
Il percorso formativo intende offrire una panoramica completa delle connessioni tra le componenti neurobiologiche, identificate con "il cervello", e i processi neuronali e sinaptici implicati nella relazione terapeutica. L'obiettivo è mostrarne le integrazioni e la valorizzazione della complessità, biologica e non, che soggiace alla nostra mente. Il corso vuole anche evidenziare come, talvolta drammaticamente, nell'età senile si osserva come le componenti neuronali sono coinvolte nell'identità, negli aspetti relazionali del soggetto e nel suo funzionamento. Saranno esplorati i più recenti contributi delle neuroscienze alla comprensione del funzionamento neurale e psichico nelle relazioni terapeutiche, approfondendo come le due dimensioni talvolta possono essere positivamente rinforzate, mentre in altre condizioni cliniche questa connessione mostra un irrigidimento disfunzionale. Verrà presentato un modello di valutazione del benessere dell'anziano, con particolare attenzione ai fattori protettivi che possono sostenere l'anziano nella ridefinizione di sé. Attraverso un approccio bio-psico-sociale, saranno forniti strumenti e piani di intervento mirati a promuovere salute, benessere e qualità della vita nella senescenza.
Nuove Frontiere nella Comprensione e nel Trattamento
La ricerca sulle sinapsi e la loro disfunzione nella demenza senile è un campo in rapida evoluzione. Le scoperte sulla autofagia sinaptica, sul ruolo di proteine specifiche come NPTX2, e sulla stabilità delle connessioni neuronali stanno aprendo nuove prospettive per la diagnosi precoce e lo sviluppo di terapie innovative. La comprensione approfondita di questi complessi meccanismi è fondamentale per affrontare una delle sfide sanitarie più significative del nostro tempo.
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